Science：癌症免疫疗法新机理——VISTA

虽然机体需要强大的免疫质子化来反抗病毒受到感染，但肿瘤细胞也必须依靠这种质子化的强度，以免对保健组织起来造成受伤害。在过去10年里，美国地质学家Randolph NoelleClark一个团队并未发掘造出了许多被肿瘤细胞用来“升温”免疫质子化的化学键。不过，尽管这些被称做“输适度若有可调系数”的化学键不一定是益处的，很难通过可调T细胞膜对自身抗病毒原的免疫质子化来放宽自身免疫的持续发展，但它们也才会像“驾驶者”一由此可知放宽肿瘤细胞对癌细胞膜的攻击。VISTA就是这类输适度若有可调系数中所的一种, 在结核病免疫减缓中所起着关键关键作用。

VISTA全称做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发掘造出的其它在活化的T白血球膜上理解的输适度若有可调系数相异，VISTA是一种在naïve T白血球膜上理解的减缓适度细胞因子。早先已有迹象说明了，敲除VISTADNA才会大大上调T细胞膜介导的抗病毒免疫力。

在1月末17日最新公开发新表于Science时代周刊上的一项研究者中所，NoelleClark一个团队实质适度核查了VISTA在维持naïve T细胞膜梦魇和空腹方面的动态[1]。

研究者发掘造出，VISTA的DNA其会才会避免naïve T细胞膜亚群的再一属：梦魇（不社区活动）亚群相当大提高，记忆由此可知核苷酸T细胞膜亚群降低。在考虑到固有VISTA理解的情况下，naïve T细胞膜在表征遗传和核苷酸水直表现为才会对T细胞膜细胞因子和细胞膜系数适度刺激消除更强的响应。VISTADNA其会或用免疫球蛋白受阻VISTA才会避免抗病毒原免疫球蛋白T细胞膜相当大扩增以及空腹适度减缓。不过，在病变从前提下，VISTA在抗病毒原免疫球蛋白T细胞膜上的理解减缓，其放宽 naïve T细胞膜响应的意志力才会消失。研究者者们普遍认为，这些发掘造出说明了，VISTA是naïve T细胞膜一个独具的输适度若有细胞因子。

NoelleClark坚称，VISTA可能是可调结核病和自身非典型结核病中所免疫质子化一个有价值的各种因亦同。就像其它输适度若有可调系数一由此可知，在结核病中所受阻VISTA则才会增强宿主消除抗病毒免疫球蛋白免疫质子化的意志力。

事实上，目从前，已有抗病毒VISTA的类固醇进入临床研究研究者阶段性，如CA-170。

CA-170是一款软适度抗病毒PD-L1和VISTA的施打小化学键双重拮抗病毒剂。根据其开发新商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相像的本体，两者都是T细胞膜动态的合理减缓系数。早先已有动功用研究者说明了，PD-1/PD-L1相互关键作用以及VISTA的协同受阻可有所改善某些假设中所的抗病毒质子化[2]。临床研究从前原始数据标示出，CA-170在多种假设中所表现造出了类似PD-1或VISTA免疫球蛋白的抗病毒关键作用，且病毒学研究者证明其是安全的。

2月末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将捐款并开展一项IIb/III期随机研究者，在约240例非鳞状非小细胞膜肺癌(nsNSCLC)病征中所审计CA-170协同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上公开发新表CA-170疗法多种类型（包括nsNSCLC）病征的IIa期“篮子研究者”的临床研究原始数据。研究者结果标示出，与各种PD -1/PD-L1免疫球蛋白相比，CA-170在nsNSCLC病征中所标示出造出了较佳的安全适度和合理适度。原始数据全力支持CA-170这由此可知一来成为nsNSCLC的疗法为了让。

除了小化学键CA-170，Curis还在今年1月末从ImmuNext新公司给予了开发新和商业化用于结核病疗法的VISTA免疫球蛋白的独家全球有权，包括ImmuNext的压过氧化功用CI-8993（早先为JNJ-61610588）——一款保持稳定临床研究阶段性的VISTA单抗病毒。

CI-8993早先由ImmuNext和Janssen合作开发新。2016年，Janssen开启了CI-8993的临床研究研究者，在Ia期试验中所审计其疗法末期实体瘤的安全适度、药代动力学和药效学。研究者动员了12例病征，其中所1例病征造出现了与细胞膜系数释放综合征相关的mg放宽副关键作用。此后，Janssen为了让完结研究者，ImmuNext再一给予了对CI-8993的支配权。根据最新的协议，Curis计划在2020年重置CI-8993的Ia/Ib期研究者。

VISTA也被称做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源功用），最早于2011年3月末由NoelleClark一个团队发掘造出。公开发新表于Journal of Experimental Medicine时代周刊上的期刊阐述，VISTA是输可调T细胞膜质子化的一种新型免疫可调化学键，可能在自身免疫的持续发展以及结核病免疫监视中所展现出着关键作用[3]。年初7月末，耶鲁大学展览馆直讲师一个团队在The Journal of Immunology时代周刊上公开发新表的一项研究者称，他们发掘造出了PD-1H（此后被证明也就是VISTA），且证明，PD-1H在果蝇多种组织起来（包括脾脏、胸腔、大脑、肺、肌肉、肾脏、乳头等）中所以及造血细胞膜表面最常理解[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）相关的研究者公开发新表。两三年从前，思坦维在开发新PD-1免疫球蛋白的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫可调化学键，并开启相关免疫球蛋白的合作开发。然而，由于早先直至未鉴定造出VISTA（PD-1H）的氧化功用或细胞因子，针对该各种因亦同的类固醇合作开发工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，地质学家们引述了一些相关的发展。例如，2018年9月末，来自RSimonD Systems新公司的研究者工作人员率先引述了VISTA（PD-1H）的氧化功用——VSIG‐3，且证明VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路减缓人类文明T细胞膜动态[5]。而2019年10月末，来自BMS的一个团队在一篇Nature期刊中所阐述，VISTA（PD-1H）在酸适度pH从前提下（如微生态系统中所一由此可知）软适度地参与和减缓T细胞膜，而VISTA胞外域楔形的多个天冬氨酸(histidine)碱基介导其与表层和共减缓细胞因子（adhesion and co-inhibitory receptor）P为了让亦同脂质氧化功用-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)联结。研究者还证明，在酸适度生态系统下软适度受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互关键作用的免疫球蛋白足以在毒素反转VISTA介导的免疫减缓[6]。

除了这些发掘造出，展览馆直讲师及其合作者今年1月末在PNAS时代周刊上公开发新表了一项极其重要成果，阐述了人类文明VISTA(PD-1H)胞外域晶体本体（分辨率1.9 Å），并中长期研究者了VISTA(PD-1H)特征本体对其动态的开创性，这些发掘造出对以后的类固醇合作开发具有极其重要指导意义[7]。

某种程度来说，尽管不像PD-1一由此可知大受欢迎，但VISTA（PD-1H）应该才会日渐受关注，且是一个那时候的各种因亦同。从前期研究者标示出，抗病毒VISTA（PD-1H）的免疫球蛋白联结核苷酸相异则才会带来完全同由此可知的两种结果，一种是核苷酸VISTA（PD-1H）减缓免疫质子化，另一种是减缓VISTA（PD-1H）核苷酸免疫质子化。对VISTA（PD-1H）氧化功用或细胞因子的交往日渐清晰将有利于后续的类固醇合作开发。似乎该各种因亦同最终能不能药材，要取决于能否筛选造出“合适的免疫球蛋白”。尽管目从前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）免疫球蛋白基本上疗法自身非典型结核病的潜力（可用：展览馆直讲师一个团队2019年12月末公开发新表在Science Translational Medicine上的一篇研究者发掘造出，给疾患假设果蝇服用PD-1H激动适度免疫球蛋白后，果蝇不仅发病时间延迟，皮肤结核病也得以升温[8]），也有抗病毒的借此，因此，是一个世人再次探索和再进一步的各种因亦同。

相关期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源不明：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源不明：Science）

3# 涎腺腺由此可知囊适度癌中所cyclin+D1、p27、Ki67理解的研究者

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源不明：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源不明：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源不明：ImmuNext）

7# 展览馆直一个团队连发两文引述PD-1H免疫减缓通路在自身免疫病中所的关键作用