Science：癌症免疫疗法从新靶点——VISTA

虽然本体需要弱小的炎症来对促感染，但肿刺毛肝细胞也必须控制这种底物的强度，以免对健康有组织造成伤害。在无论如何10年里，美国科学研究Randolph NoelleClark他的团队已经推测了许多被肿刺毛肝细胞用来“趋于稳定”炎症的化学键。不过，尽管这些被称作“失掉性若有依赖性突变物质”的化学键一般而言是有益的，并不需要通过依赖性T肝细胞对自身特异性的炎症来放宽免疫性的发展，但它们也可能会像“刹车”一样放宽肿刺毛肝细胞对癌肝细胞的奇袭。VISTA就是这类失掉性若有依赖性突变物质之前的一种, 在结核病促病毒之前起着关键依赖性作用。

VISTA全称作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在活化的T淋巴肝细胞上传达的失掉性若有依赖性突变物质各有不同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上传达的游离抗原。先从前已经有证词证明，敲除VISTA性状可能会稍稍上调T肝细胞依赖性的促病菌。

在1月末17日近期刊载于Science华尔街日报上的一项研究指导之前，NoelleClark他的团队进一步调查了VISTA在维持naïve T肝细胞噩梦和空腹层面的新功能[1]。

研究指导推测，VISTA的性状纠正可能会导致naïve T肝细胞亚群的再一分布：噩梦（不活动）亚群值得注意降低，记忆样性状表达T肝细胞亚群减小。在缺乏固有VISTA传达的情况下，naïve T肝细胞在表型突变和性状表达水追体现为可能会对T肝细胞抗原和肝细胞突变物质刺激产生更强的拥护。VISTA性状纠正或用病原体绕过VISTA可能会导致特异性特异性T肝细胞值得注意倍增以及空腹性减小。不过，在炎症条件下，VISTA在特异性特异性T肝细胞上的传达减小，其放宽 naïve T肝细胞拥护的能力可能会消失。研究指导者们认为，这些推测证明，VISTA是naïve T肝细胞一个独特的失掉性若有抗原。

NoelleClark回应，VISTA可能是依赖性结核病和自身免疫性结核病之前炎症一个历史性的促肿刺毛。就像其它失掉性若有依赖性突变物质一样，在结核病之前绕过VISTA可能进一步提高宿主产生促特异性炎症的能力。

事实上，目从前，已经有载体VISTA的用药进到临床研究指导中后期，如CA-170。

CA-170是一款游离载体PD-L1和VISTA的低剂量小化学键双重拮促剂。根据其该公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1兼具相似的骨架，两者都是T肝细胞新功能的有效依赖性突变物质。先从前已经有动物研究指导证明，PD-1/PD-L1相互依赖性作用以及VISTA的联合绕过可提高某些数学方法之前的促底物[2]。临床从前数据资料推断，CA-170在多种数学方法之前体现显露了相似PD-1或VISTA病原体的促依赖性作用，且毒理学研究指导证明其是相容性的。

2月末6日，Curis年初，其合作方Aurigene将赞助并开展一项IIb/III期随机研究指导，在约240实有非鳞状非小肝细胞肺部癌(nsNSCLC)病症之前评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊载CA-170病患多种类型（除此以外nsNSCLC）病症的IIa期“篮子研究指导”的临床数据资料。研究指导结果推断，与各种PD -1/PD-L1病原体相比，CA-170在nsNSCLC病症之前推断显露了良好的相容性性和有效性。数据资料反对CA-170确实踏入nsNSCLC的病患可选择。

除了小化学键CA-170，Curis还在今年1月末从ImmuNext公司获得了开发和商业化用以结核病病患的VISTA病原体的独家世界权利，除此以外ImmuNext的遥遥领先化合物CI-8993（先从前为JNJ-61610588）——一款始终保持临床中后期的VISTA唑。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen开发设计。2016年，Janssen启动时了CI-8993的临床研究指导，在Ia期试验之前评估其病患晚期对等刺毛的相容性性、药代动力学和药效学。研究指导征募了12实有病症，其之前1实有病症显露现了与肝细胞突变物质释放综合征就其的剂量放宽副依赖性作用。再次，Janssen可选择结束研究指导，ImmuNext再一获得了对CI-8993的支配权。根据近期的协议，Curis计划案在2020年再一启动时CI-8993的Ia/Ib期研究指导。

VISTA也被称作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1互补物），更早于2011年3月末由NoelleClark他的团队推测。刊载于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的学术著作说明了，VISTA是失掉依赖性T肝细胞底物的一种新型免疫依赖性化学键，可能在免疫性的发展以及结核病免疫监视之前发挥着依赖性作用[3]。同年7月末，哥伦比亚大学馆内追系主任他的团队在The Journal of Immunology华尔街日报上刊载的一项研究指导称，他们推测了PD-1H（再次被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在果蝇多种有组织（除此以外脾脏、心脏、大脑、肺部、肌肉、肾脏、睾丸等）之前以及肾脏肝细胞表面为广泛传达[4]。

自此，陆续有与VISTA（PD-1H）就其的研究指导刊载。两三年从前，思坦维在开发PD-1病原体的同时追捧到了VISTA（PD-1H）这个免疫依赖性化学键，并启动时就其病原体的技术开发。然而，由于先从前一直未深入研究显露VISTA（PD-1H）的阴离子或抗原，针对该促肿刺毛的用药技术开发指导所致到了一定的阻碍。不过，近两年，科学研究们路透社了一些就其进展。实有如，2018年9月末，来自R&D Systems公司的研究指导人员先于路透社了VISTA（PD-1H）的阴离子——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路依赖性进化T肝细胞新功能[5]。而2019年10月末，来自BMS的他的团队在一篇Nature学术著作之前说明了，VISTA（PD-1H）在强酸pH条件下（如微内层境之前一样）游离地参与和依赖性T肝细胞，而VISTA胞外域底部的多个色氨酸(histidine)残基依赖性其与粘附和共依赖性抗原（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择素蛋白质阴离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)相辅相成。研究指导还确认，在强酸内层境下游离绕过VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互依赖性作用的病原体足以在血液逆转VISTA依赖性的促病毒[6]。

除了这些推测，馆内追系主任及其合作者今年1月末在PNAS华尔街日报上刊载了一项重要更进一步，说明了了进化VISTA(PD-1H)胞外域晶体骨架（分辨率1.9 Å），并重点研究指导了VISTA(PD-1H)特征骨架对其新功能的成就，这些推测对以后的用药技术开发兼具重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该可能会越发所致追捧，且是一个奇怪的是的促肿刺毛。从中后期研究指导推断，载体VISTA（PD-1H）的病原体相辅相成位点各有不同可能造成完全无论如何的两种结果，一种是性状表达VISTA（PD-1H）依赖性炎症，另一种是依赖性VISTA（PD-1H）性状表达炎症。对VISTA（PD-1H）阴离子或抗原的了解越发模糊将有利于后续的用药技术开发。究竟该促肿刺毛最终能不能无毒，要取决于能否筛选显露“合适的病原体”。尽管目从前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）病原体既有病患自身免疫性结核病的发展潜力（补充：馆内追系主任他的团队2019年12月末刊载在Science Translational Medicine上的一篇研究指导推测，给红斑狼疮数学方法果蝇注射PD-1H激动性病原体后，果蝇不仅发病间隔时间，皮肤结核病也得以趋于稳定[8]），也有促的决心，因此，是一个值得继续探讨和跟进的促肿刺毛。

就其学术著作：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举实有来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举实有来说：Science）

3# 涎腺腺样孔性癌之前cyclin+D1、p27、Ki67传达的研究指导

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举实有来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举实有来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举实有来说：ImmuNext）

7# 馆内追他的团队连发两文路透社PD-1H促病毒通路在免疫性病之前的依赖性作用